使用動物開展實驗來評價候選藥物（wù）的療效、代謝及潛在的毒性是新藥研發不可或缺的環節。在新藥研發過程中，不僅要開展（zhǎn）動物實（shí）驗，且動物實驗還要（yào）嚴謹。如果動物實驗設計和實施過程不嚴謹，同樣會出問題。如因出現嚴（yán）重不良反應而被召回（huí）的“新藥”反應停和萬絡，之（zhī）所以在上市前沒有發現其毒副作用，不嚴謹的動（dòng）物實驗結果難（nán）辭其咎。下麵本文將以這（zhè）兩個典（diǎn）型的案例來（lái）說（shuō）明不嚴謹的動物實驗所導致的危害。

01、“反應停”

約60年前，一款緩解孕婦晨吐的鎮靜（jìng）藥沙利度胺（àn）（Thalidomide），商品名“反應停”，在上市五年後（hòu），因被發現可導致嬰兒海豹胎（四肢短得就像海豹的鰭足（zú））和其它畸形而被叫停使用。反應停是上個世（shì）紀50年代由聯邦德國格蘭泰公司投入開發的一（yī）種鎮靜類藥（yào），其聲稱該藥物能夠顯著抑製孕婦晨吐等妊娠反應。1957年10月，反應停正式投放歐洲市場，不久後進（jìn）入日本市場，並（bìng）在（zài）此後的不到一年內，風靡歐洲（zhōu）、日本、非洲、澳（ào）洲和（hé）拉丁美洲。但在申請美（měi）國上市許可時遇到了美國食品藥品監督管理局（jú）仔細（xì）而繁瑣的市場準入調查，最終沒能得到進入美國市場的許可。

到1960年，有醫生發現（xiàn）歐洲新生兒畸形比率異常升高。澳大利亞產科醫生威廉·麥克布裏德第一個把他們和“反應停”聯係起來，並在英國《柳葉刀》雜誌上（shàng）發表了“反應（yīng）停”能導致嬰兒畸形的研究論文（wén）。在麥克布裏德（dé）接生的產婦中，許多人產下的嬰兒（ér）患有罕見海豹胎畸形症狀（zhuàng），而這些產婦都曾經服用過“反（fǎn）應停”。1961年11月，格蘭泰撤回聯邦德國市場上所有反應停，不久其他國家也相繼停售，但此時已經有萬餘名因服用反應停而導致畸形的胎兒出生。由於這一事件，格蘭泰支付了1.1億（yì）西德馬克的賠償，並（bìng）破產倒閉。

在反應停上市（shì）前（qián），格蘭泰公（gōng）司使用大鼠開展了（le）動物實驗研（yán）究，但（dàn）並沒（méi）有發現畸形大鼠出生，後續調查證明，他們的動物實驗設計非常不嚴謹。

首先，沙利度胺在大鼠體內的半衰期約為半（bàn）小時，而在人（rén）體內的半衰期則有7.3小（xiǎo）時之久。因此（cǐ），沙利度胺（àn）在大（dà）鼠體內會很快被代謝掉。其次，抗氧（yǎng）化物如穀胱甘肽可以抑（yì）製沙利度胺引起的（de）細（xì）胞凋亡，而大鼠比人類具有更多的（de）抗氧化（huà）劑，這些抗氧化劑可保護它們的胚胎免受沙利度胺引起的破（pò）壞。因此，可以說大鼠並不是一（yī）款可以充分評估沙利（lì）度胺毒性的實驗動物物種，相較而言，使用非人靈長（zhǎng）類動物則很容易觀察到沙利度胺對胚胎（tāi）發育（yù）的影響。

另外一個容易被忽略的因素是，大鼠（shǔ）為多胎生產實驗動物（wù），其分娩又多發生在夜間，且母鼠有吃掉發育畸形仔鼠的習（xí）慣。因（yīn）此，當實驗人員白天檢查生產情（qíng）況時往往隻能觀察到健（jiàn）康的出生（shēng）個體。雖然窩平（píng）均產子數（shù）可能有少許減（jiǎn）少，但通常也不會引起注意。後（hòu）續通過剖腹產和夜間觀察大鼠產（chǎn）子確實發現在懷孕（yùn）特定階段給予（yǔ）沙利度胺，大鼠也可以產下畸形的胎兒。也就（jiù）是說，如果當時格蘭泰公司在開展動物實驗時（shí）能夠考慮到這個細節，改為剖腹產（chǎn）或想辦法直接觀察大鼠（shǔ）產子時的情況，或許就可以觀察到反應停（tíng）的不良反應，從而避免悲劇（jù）的發生了。但格蘭泰公司（sī）1956年發表的沙利度胺的動物實（shí）驗相關文章中顯示（shì）其動物實（shí）驗既沒有設（shè）置安慰劑組，也沒有交代給（gěi）藥（yào）持續（xù）時間，更沒有進行雙盲對照實（shí）驗設計，如此不嚴謹的實驗設計（jì），其團隊注意不到動物實驗的細節（jiē）問（wèn）題也就一點都（dōu）不意外了。綜上，正是由於沙利度胺在上市前的動物安全性評價實驗存在（zài）嚴重的缺（quē）陷，導致其毒副作用沒能被及時（shí）發（fā）現，才最終導致了反應停悲劇的（de）發生。

02、“萬絡”

如果說反應停事件還隻是新藥研發和審批不健全時代的（de）產物，那麽萬絡的匆忙上市和退市則是在利益驅動下，當代藥物研發中由於動物實驗的不嚴謹而造（zào）成嚴重後（hòu）果的（de）經典案例。

身體在經曆發燒、疼痛或炎症反應時（shí），往往會通（tōng）過抑製或阻（zǔ）斷身體（tǐ）內不同部位的前列腺素分泌來緩解症狀。比如退燒藥（yào）布洛芬和對乙酰氨基酚就是通過抑製下丘腦前列腺素合成活性來調控體溫調節（jiē）中樞內（nèi）的體溫調定（dìng）點，促（cù）使其恢複正常而（ér）實現退燒的。阿司匹林則通過抑製前列腺素合成來實現其鎮痛、退熱和抗炎的（de）功效。

上述這些具有抑製或（huò）阻斷身體不同部（bù）位前列腺素分泌或功能的藥物隸屬於非選擇性環氧化酶抑（yì）製劑。它們都是通過非特異性地抑（yì）製或阻（zǔ）斷環氧化酶（méi）（COX，又稱前列腺素內氧化酶還原酶）活性，進而實現其抑製前列腺素合成功能（néng）來（lái）實現（xiàn）藥效的。COX是催（cuī）化花生四烯酸轉（zhuǎn）化為前列腺素的關鍵酶，它（tā）有兩種同工酶，COX-1和COX-2。COX-1除了下丘（qiū）腦外，還在血管、胃、腎等多種組（zǔ）織中表達（dá），參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的（de）調（diào）節，具有保護胃腸黏膜、調節血（xuè）小板聚集、調節外周血管的阻力和調節腎血流量分布的功（gōng）能。因此，這些非選（xuǎn）擇性環氧化酶抑製劑（jì）類藥物在發揮其藥效的同時也（yě）會（huì）抑製廣泛表達在身體其它部位（wèi）的COX-1而產生副作用，最典型（xíng）的副作用（yòng）就是引起胃部不適，甚至胃（wèi）潰瘍和（hé）胃出血等。

COX-2則是誘導表達型，隻有在身體經（jīng）曆了諸如化（huà）學和機械損傷（shāng）或微（wēi）生物感染後才會激活。因此，如果能開發出一種藥物可以選擇性（xìng）地阻斷（duàn）COX-2的功能，就有（yǒu）望（wàng）避開（kāi）上述非選擇性環（huán）氧化酶抑製劑類藥物（wù）的副作用（yòng）。

上個世紀九十（shí）年代，製藥界的巨頭之一默克公司啟動尋找COX-2特異（yì）性抑製劑的研究。他們很快推出了一款新藥-羅非昔布，商品名“萬絡”。並通過8000 多名患者的臨床實驗證明了該藥在治療類（lèi）風濕性關節（jiē）炎時比當時（shí）廣（guǎng）泛使（shǐ）用的同類藥物萘普生具有更（gèng）少的胃腸（cháng）道副作用，差不多將胃腸道事件（jiàn）的風險降低了（le）一（yī）半。 但由於過（guò）於關注其對胃腸道的副作用，默克公司在研發萬絡的過程中有意或無意地忽略了該藥對心血管係統的（de）嚴重副作用。且在不斷出現心血管不良反應報告的情況下仍沒得到重視。直（zhí）到默（mò）克公司繼續研究萬絡在預防腺瘤性息肉等其他適應症時坐實了其心血管風險後，該藥才被從市場上撤回。但此時僅美國就約有400萬美國人服用了萬絡，美國食品藥品管理局的一個（gè）調查員估計，約有十四萬人可（kě）能因此（cǐ）導致心髒病發作，其中6萬人或將因此死（sǐ）亡。

排除其它（tā）各種涉及公司經濟利益等原因（yīn）外，不嚴謹的動物實驗結果也是萬絡能夠最（zuì）終通過審查上市的原因（yīn）之一。早在萬（wàn）絡上市之前，賓夕（xī）法尼亞大學醫學博士加勒特·菲茨傑拉德領導研究小組就觀察到萬絡抑製了前列環素生成。鑒於前列（liè）環素對心髒具有潛在的（de）保護作用，加勒特推測（cè）該藥可能有導致心髒病和中風的風險。但這並沒有引起（qǐ）默克公司（sī）的足夠重（chóng）視，他（tā）們也沒有就此開展更為嚴謹的動物實驗來分析（xī）萬絡在心（xīn）血管方（fāng）麵的風險。

而在該藥退市後，更進一步（bù）的研（yán）究結果顯示（shì），選擇性地敲除血管內壁細胞中的COX-2會（huì）使（shǐ）小鼠出現血栓和高血壓。這些小（xiǎo）鼠就（jiù）像服用萬絡的人類一樣，前列環素也出現了下降。想象一下，如果默（mò）克公司在萬絡上市前就能夠使用COX-2敲除（chú）小鼠開展一個並不需要花費（fèi）太長時間和精力的研究，或（huò）許就可（kě）以挽（wǎn）救成千上萬人的生命（mìng）。

上述兩個案（àn）例（lì）告訴我們，藥物研發期間的動物實（shí）驗不僅不可或缺，而且還需要選擇最合適的實驗動物（反應停應使（shǐ）用猴，萬絡應補充基因敲除小鼠），且（qiě）對任何潛在的風險因（yīn）素都應給予重視，並通過嚴謹和充分的動物實驗（yàn）加以檢測和驗證。