在涉及動物（wù）實（shí）驗的科學研（yán）究中，小鼠無疑是使用數量最多的實驗動物，其使用數量（liàng）甚至超過了所有其它實驗動物用量的總和，以至於公眾已經習慣於用“小白鼠”來隱喻科學實驗（yàn）。本號前（qián）文《實驗小鼠演化（huà）史（上）；實（shí）驗小鼠演化史（下）》已經介紹了實驗小鼠從寵物愛好者的萌寵到科學家的（de）寵物的演化過程，尤其（qí）是以利特爾為代表的一批早期（qī）小鼠遺傳學家為了研究腫瘤，通過連續20代近親交配培育了多種近交係（xì）小鼠。而如今實驗室廣泛使用的實驗小鼠（shǔ）就是這些近交係小鼠的後代。

經（jīng）過（guò）數千年的寵物進化和一百多年的（de）實驗室進化，實驗小鼠和它們的野外同伴（野生小鼠）相比已經有了（le）諸多不同。

首先，因小鼠遺傳學家和培育者的（de）選（xuǎn）擇而導致實驗小鼠向性格溫順、多生多產和（hé）快速成熟（shú）的方向演化。因此，它們普遍比野生小鼠性情溫（wēn）和，部分品係甚至喪失了攻擊性。實驗小鼠通常一個月就可以性（xìng）成熟，而野生小鼠達（dá）到性成熟的時間是實驗小鼠的兩倍，且其每窩產下的幼仔數量也隻有實驗小鼠的一半（5隻左右）。實驗小鼠的另外一個顯著的特征是體型更大，成年後（hòu）體（tǐ）重可以達（dá）到50克，而野生小鼠的體重通常在10到20克之間。這也是實驗（yàn）室馴化的結果，而非可無限（xiàn）量獲取食物所致。有研究人員將捕獲的（de）野生（shēng）小鼠放在實驗室繁育，並（bìng）為其提供可無限量獲（huò）取食物的生（shēng）活條（tiáo）件，但其後代的體重也僅有小實驗（yàn）小鼠體重的一半。

在身體素質（zhì）上，由於有穩定的（de）食物供應且沒有捕食者，故實（shí）驗小鼠不再需要依靠力量、速度和耐力等品質來獲取食物而生存。因此，與野生小鼠相比，它們表現為行動遲緩、不活躍和虛弱無力。這同樣是實驗室馴化，而非是終生都居住在狹小如鞋盒子（zǐ）的籠具內的結果。當同時給實驗小鼠（shǔ）和野生小鼠提供更大的活動空間，並放置如轉輪等玩具時，後者更願意在轉輪上奔跑，且跑得更快，堅持的時間（jiān）也更長（zhǎng）。在（zài）強迫運動實驗中（zhōng），野生小鼠的衝刺速度比實驗小鼠要快50%左右，而且在最大運動強度下（xià），它們消耗的氧氣隻比實驗小鼠多20%左右。野生小鼠具有更強的運動功（gōng）能也體現在解剖結構上，它們的心室（shì）比實驗小鼠的心室大12%左右（yòu）。由於野（yě）生小鼠的力量過大，甚（shèn）至無法對它們進行一些為實驗小鼠設計的行為測試（shì）。例如，一種通（tōng）過將小鼠的前腳掛在拉緊的繩子上（類似人類引體向上姿勢（shì）），然後根據它在落地之前（qián）能堅持（chí）的時（shí）間來評分的肌肉耐力測試中，一隻（zhī）強壯的年輕實驗小鼠能夠堅持三十到四十秒。但當使用該法對野生小鼠進行此測試時，它們會輕鬆地爬到繩子上，然後如走鋼絲一樣到達繩子某一端。我們（men）不知道此時的野（yě）生（shēng）小鼠會不會（huì）對（duì）開展實驗的人類及它們的實（shí）驗室同類（lèi）發出輕蔑的冷笑（xiào）。但（dàn）可以預見的是，在野外的領地和配偶權爭奪戰中，如果實驗小鼠遇到野生小鼠，多數情（qíng）況會敗下陣來。

上述是實驗小鼠與野生小鼠之間顯而易見的差異，實際上它們之間還（hái）存在一些不容易捕捉的（de）不同。實（shí）驗小（xiǎo）鼠（shǔ）多是生長在屏障係統的獨立通風籠具（jù），並通過定期的微生物監控以確保其處在無（wú）特定無病原體 (SPF) 狀態。因此，相（xiàng）對於（yú）野生小（xiǎo）鼠，實驗小鼠所能接觸到（dào）的微生物種類有限，缺少與外界進行微生物交（jiāo）換的機會。這不僅導（dǎo）致其免疫係統沒有經受更多的考驗，也（yě）會讓其失去一些可促進免疫係統健全發育的友好微生物。想（xiǎng）想我們人類，每天都會遇到各種不同的微生物，包括共生和病原體性質的細菌、病毒和真菌等。那麽，這（zhè）樣的差異會不（bú）會導致這些“幹淨”的實驗小鼠無法真正模擬人類的情（qíng）況呢？

一個有（yǒu）趣的例子發生在一款曾經引起不良反應的降血脂（zhī）藥-西（xī）立（lì）伐他汀（商（shāng）品名：“拜斯亭（tíng）”）上。這是上個世紀（jì）90年（nián）代德國拜耳公司獨立開發的新藥。降脂效（xiào）果很好，在1997年上市後，不到一年內即開出了200多萬張處方。正當拜（bài）耳（ěr）公司信心滿滿地（dì）準備放手一搏之時，美國FDA藥物不良反應監測中心接到多起有關拜斯亭存在嚴重（chóng）不（bú）良副作用的報告。主要副（fù）作用是導致（zhì）橫紋肌溶解，並造成了31人死亡。為此，拜耳公司不得不主動將該藥撤出國際市場。我們知道藥物（wù）上市前都需經過動物實驗對其毒副作用進行檢測（cè）。該藥在使用實驗小鼠開展的臨床前毒理評價實驗中，並（bìng）沒有發現不良反應。而後來美國猶他州大學的（de）韋恩·波茨教授使用釋放到穀倉中的實（shí）驗小鼠（模擬野生小鼠生存環境和接觸更多的環境微生（shēng）物）開展同樣的動物實驗，卻發現了（le）西立伐他（tā）汀的毒副作（zuò）用。其研究結果顯示，服用西立（lì）伐他汀導致懷孕的“穀（gǔ）倉內實驗（yàn）小（xiǎo）鼠”雄性子代數量減少了41%，雌（cí）性子代數量減少了25%（橫紋肌（jī）溶解可導致流產）。如（rú）今已有更多研究表明，攜帶更天然微（wēi）生物群的實驗小鼠（shǔ）的免（miǎn）疫（yì）係統能夠更準確地模擬成年人的免疫係統，並且（qiě）在多種疾病模型中表現為可更好地模擬人類免疫（yì）反應。韋恩的研究（jiū）還發現在穀倉環境中的雌性實（shí）驗小鼠更喜歡與自己具有不同MHC基因型的雄性小鼠交配。而不同MHC組合對抵抗微生（shēng）物感染至關重要。

韋恩在猶他大學（xué）的同事馬裏奧（ào）·卡（kǎ）佩基和彼得·特夫迪克則（zé）利用穀倉（cāng）環境飼養的實驗（yàn）小鼠探索了一個遺傳學中的關鍵問題：即為什麽有10%到15%的實（shí）驗小鼠基因可以被（bèi）破壞，而不會對它們產生任何明顯的影響？一種可能（néng）的（de）解釋是，許多基因具有相似（sì）的功能，因此，如果一個基因被破壞了，另一個基因就會接管它的工作。使用SPF實（shí）驗小鼠來研究控製腦（nǎo）幹發育的Hoxa1和Hoxb1基因（yīn）時（shí）發現，它們在功能上是冗餘的，無論是單獨破壞Hoxa1基因還是Hoxb1基因，對SPF實（shí）驗小鼠都沒有影響。這個結（jié）論似乎是驗證了前麵功能冗餘的假（jiǎ）說。但當把攜帶（dài）Hoxa1或Hoxb1基因功（gōng）能缺失的實驗（yàn）小鼠飼養（yǎng）在穀（gǔ）倉環境（jìng）時，雄性突（tū）變個體（tǐ）產生的後代數量則僅有對照組的64%。

上述工作說明屏（píng）障環境中（zhōng）的SPF實驗小鼠，因微生物環境過於簡單，而導致無法用其對“細微的（de）生物學或行為改變”做出精確判（pàn）定。因此，將實驗小鼠放歸野外的想法不僅僅是為了分析它們能否在生存競爭中（zhōng）戰勝野生小鼠，更是為科（kē）學（xué）家如何正確使用實驗小鼠來回答人類生物學和健康問題提供了一個全新的思路。

參考文獻：

1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688

2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199